Anandamid beskrivs oftast som en hjärnmolekyl. De högsta halter som uppmätts i däggdjursvävnad hittades inte i hjärnan utan i livmodern, dagarna kring att ett embryo ska fästa, och där ska nivån ned och inte upp. Fyra år senare visade en annan grupp att en nyfödd mus inte börjar dia över huvud taget om samma receptor blockeras under det första dygnet. Tre studier, alla i mus, om ett system som är på plats innan något annat hunnit börja.

Halten som ska ned

Fyndet kommer från The Hormel Institute vid University of Minnesota och publicerades i Proceedings of the National Academy of Sciences den 15 april 1997. Schmid, Paria, Krebsbach, Schmid och Dey mätte anandamid i musens livmoder genom dräktighetens tidiga faser.

Halterna låg mellan 142 och 1345 pmol per mikromol lipidfosfor, vilket motsvarar 1 till 7 mikrogram per gram våtvikt. Författarnas formulering är att det är de högsta nivåer som dittills upptäckts i en däggdjursvävnad.

Det verkligt oväntade är riktningen. Nivån är inte hög när livmodern är som mest mottaglig. Den är hög när den är det minsta:

  • Nedreglering av anandamid hänger ihop med mottaglighet för implantation.
  • Uppreglering hänger ihop med att livmodern är refraktär, alltså inte tar emot.
  • Halterna är högst i den icke-mottagliga fasen och vid ställena mellan implantationsplatserna, och lägst vid själva implantationsstället.

Författarna föreslår att den låga halten just där kan vara ett sätt för det implanterande embryot att skydda sig mot ligandens skadliga effekter. De prövade också det direkt: anandamid minskade blastocystens kläckning ur zona pellucida i provrör, och den syntetiska cannabinoidagonisten CP 55,940 hämmade implantationen när den gavs systemiskt. Båda effekterna upphävdes av CB1-antagonisten SR141716A, alltså går de genom receptorn.

Deras egen slutsats är formulerad som en hypotes, inte som ett fynd: en avvikande anandamidsyntes eller ett avvikande receptoruttryck i livmoder eller embryo skulle kunna ligga bakom tidig graviditetsförlust eller kvinnlig infertilitet. Det ledet är fortfarande obesvarat.

Det första målet

Om systemet är på plats före implantationen är nästa fråga vad det gör efteråt. Svaret kom 2001 från Hebreiska universitetet i Jerusalem, med Raphael Mechoulam bland författarna, i European Journal of Pharmacology.

Fride och medarbetare gav CB1-antagonisten SR141716A till nyfödda musungar, antingen som en engångsdos på första levnadsdygnet eller dagligen i en vecka från dygn två. Effekten på mjölkintag och tillväxt beskriver de själva som förödande. De första 24 timmarna visade sig vara de kritiska. Döden följde inom fyra till åtta dygn. Samtidig tillförsel av THC upphävde nästan helt antagonistens effekt i veckoregimen.

Två uppföljningar har smalnat av fyndet:

2003 visade samma grupp i samma tidskrift att fönstret är just det första dygnet. Injektion i två eller fem dygn gamla ungar gav mycket mindre effekt eller ingen alls. Möss utan CB1-receptor tog inte mjölk sitt första levnadsdygn, precis som behandlade normala ungar, men började visa mjölkband redan från dag två. Att knockoutdjuren kom igång men de behandlade inte fick författarna att föreslå ytterligare en receptor, som de kallade CB3. Det förslaget är deras eget och har inte etablerats sedan dess.

2007 gav de i Pediatric Research en neutral CB1-antagonist i stället, VCHSR1, till ett dygn gamla ungar. Den gav samma dosberoende utslag på viktökning, mjölkband, kroppstemperatur och överlevnad. Skillnaden är teknisk men avgörande: en neutral antagonist blockerar bara receptorn, medan en invers agonist också sänker dess vilande aktivitet. Att båda ger samma effekt talar för att det som slås ut är en kroppsegen ton, inte en konstruktionsdetalj hos den första substansen.

Och belöningen i att vara nära någon

Den tredje studien flyttar frågan från kroppen till sällskapet. Wei och medarbetare vid University of California, Irvine publicerade 2015 i PNAS en undersökning av mössens nucleus accumbens, den del av hjärnan som hanterar motiverat beteende.

Social kontakt ökade mobiliseringen av anandamid där. Isolering minskade den. Med farmakologiska och genetiska försök visade de sedan att anandamidmobiliseringen och den efterföljande CB1-aktiveringen är både nödvändig och tillräcklig för att samvaro ska vara belönande, mätt med socialt betingad platspreferens.

Sedan knöts oxytocinet på. Oxytocin driver anandamidmobiliseringen i nucleus accumbens. Blockeras oxytocinreceptorerna uteblir svaret. Aktiveras oxytocinneuronen i hypotalamus paraventrikulära kärna kemogenetiskt så stimuleras det. Och bromsas nedbrytningen av anandamid, genetiskt eller farmakologiskt, väger det upp effekten av oxytocinreceptorblockaden.

Oxytocin kallas ofta kärlekens hormon. Den här studien beskriver ledet efter: signalen kommer från oxytocinet, men det som gör den belönande sitter längre fram i kedjan.

En av författarna är uppfinnare på patent som skyddar en av substanserna som användes i studien. Det står i studiens egen intressekonfliktdeklaration och hör hemma i ett referat av den.

Var det tar slut

Allt ovanstående är mus. Det gäller implantationen, det gäller diandet och det gäller belöningen. Ingen av studierna mätte människa, och det finns ingen självklar överföring.

De hypoteser författarna själva formulerar står också kvar som hypoteser. Kopplingen till tidig graviditetsförlust hos människa är ett förslag från 1997. CB3 är ett förslag från 2003 som inte etablerats. Att brister i oxytocin- och anandamidkedjan skulle bidra till social funktionsnedsättning vid autism är ett förslag från 2015. Inget av dem är avgjort.

Vad som däremot går att säga är att det system som brukar beskrivas som en efterhandsupptäckt från cannabisforskningen sitter mitt i tre av de mest grundläggande händelserna i ett däggdjurs liv: att fästa, att äta första gången och att söka sällskap. Det är ett ovanligt läge för ett system som beskrevs så sent som på 1990-talet.

Läs mer

Vad kronisk stress gör med endocannabinoidsystemet, om vad som händer med samma system när belastningen blir långvarig.

Denna artikel beskriver publicerad forskning om kroppens eget endocannabinoidsystem. Den utgör inte medicinsk rådgivning och innehåller inga påståenden om hälsoeffekter av cannabidiol eller andra produkter.