Det finns ett signalsystem i kroppen som de flesta aldrig hört talas om, trots att det sitter i varje ryggradsdjur och reglerar det mesta som har med balans att göra. Det heter endocannabinoidsystemet, och under de senaste femton åren har en av de mest konsekventa fynden inom stressforskningen varit att långvarig stress förändrar det.

Det här är en genomgång av vad som faktiskt är visat, och en lika noggrann genomgång av var forskningen tar slut.

Systemet som byggs på beställning

Endocannabinoidsystemet består av receptorer, kroppsegna signalmolekyler och de enzymer som bygger upp och bryter ned dem. Receptorerna kartlades under 1990-talet: CB1 beskrevs 1990, CB2 1993. Den första kroppsegna signalmolekylen, anandamid, identifierades 1992, uppkallad efter sanskrits ord för lycksalighet.

En detalj gör systemet ovanligt. De flesta signalsubstanser tillverkas i förväg och lagras i blåsor tills de behövs. Anandamid gör inte det. Den byggs på beställning, direkt ur cellmembranets fettsyror, i den stund den behövs, och bryts ned kort därefter av enzymet FAAH.

Det är alltså inte ett system konstruerat för att hålla en nivå. Det är konstruerat för att svara på ett läge, och det är just därför långvarig belastning kan slå så hårt mot det.

Vad stress gör: mekanismen, steg för steg

Sambandet mellan stress och endocannabinoider hör i dag till de bäst kartlagda på området. Kortfattat: stress sänker anandamidnivåerna, och kronisk stress ger en nedreglering av CB1-receptorer i så gott som varje hjärnregion som undersökts.

Det intressanta är att mekanismen är känd i detalj, inte bara som korrelation. I en studie publicerad i Journal of Neuroscience 2015 visade Gray och medarbetare hur det går till:

1. Stress frisätter CRH, kortikotropinfrisättande hormon.

2. CRH aktiverar receptorn CRHR1 i amygdala.

3. CRHR1-aktiveringen ger en snabb ökning av FAAH-aktiviteten, samma enzym som bryter ned anandamid.

4. Anandamidnivåerna i amygdala faller.

5. Den hämmande ton som anandamid normalt utövar försvagas, HPA-axeln aktiveras lättare, och ångestbeteendet ökar.

Forskarna visade också det omvända: när FAAH blockerades uteblev effekten. Det är alltså inte en följd av stressen i största allmänhet, utan en specifik enzymatisk händelse.

Fältet i stort är sammanfattat av Morena, Patel, Bains och Hill i Neuropsychopharmacology 2016, en översikt som fortfarande är standardreferensen.

Och det är inte bara djurmodeller

Invändningen mot allt ovanstående skriver sig själv: det är råttor och möss. Men det finns humandata, och de pekar åt samma håll.

I en PET-studie publicerad i Molecular Psychiatry 2013 undersökte Neumeister och medarbetare 25 obehandlade personer med posttraumatiskt stressyndrom, 12 traumaexponerade kontroller och 23 friska kontroller. Deltagarna genomgick magnetkameraundersökning och en PET-skanning med radiospåraren [11C]OMAR, som binder till CB1-receptorn.

Resultatet:

  • PTSD-gruppen hade fler CB1-receptorer, mätt över hela hjärnan, 19,5 respektive 14,5 procent högre än de två kontrollgrupperna (p = 0,001)
  • PTSD-gruppen hade samtidigt lägre nivåer av anandamid
  • De tre måtten tillsammans, CB1-bindning, anandamid och kortisol, klassificerade omkring 85 procent av fallen korrekt

Det är bilden av ett system som skruvat upp mottagningen därför att signalen tryter.

Men riktningen är inte densamma som i djurlitteraturen. Där ger kronisk stress en nedreglering av CB1, i så gott som varje undersökt hjärnregion. Här ligger tillgängligheten i stället högre hos människor med PTSD. Om skillnaden beror på art, på tidsförlopp, eller på att en etablerad diagnos inte är samma sak som pågående stress, är inte avgjort.

Varför det är relevant utanför PTSD-forskningen

PTSD är en ytterlighet, och inget i det här ska läsas som att vanlig arbetsstress är samma sak. Men mekanismen som beskrivs, CRH, FAAH, anandamid, är inte diagnosspecifik. Det är kroppens allmänna stressmaskineri, och den kopplingen är själva poängen: hög vaksamhet över tid är inte en känsla, det är ett biokemiskt tillstånd som går att mäta.

Det ger också ett fysiologiskt underlag åt en hypotes som länge diskuterats i kanten av fältet. Ethan Russo föreslog 2004, och omprövade 2016, att ett underfungerande endocannabinoidsystem kan ligga bakom tillstånd som saknar tydliga fynd men delar drag, migrän, fibromyalgi, irritabel tarm. Han kallade det klinisk endocannabinoidbrist. Hypotesen har kritiserats för att vara svår att pröva. Stressforskningen ger den åtminstone en trovärdig väg in: här finns en dokumenterad mekanism för hur ett sådant underskott skulle kunna uppstå.

Var forskningen tar slut

Här måste texten byta ton, för det är i nästa steg de flesta artiklar om ämnet spårar ur.

Ingenting ovan visar att något utifrån åtgärdar detta.

Vad som finns är två separata iakttagelser som pekar mot varandra:

Den ena: långvarig stress sänker kroppens anandamid via en känd enzymatisk mekanism i djurmodell, och personer med PTSD har lägre anandamidnivåer än kontroller. Det senare är en jämförelse mellan grupper vid ett tillfälle, inte en mätning av att stressen sänkt nivån.

Den andra: i en klinisk studie av Leweke och medarbetare, publicerad i Translational Psychiatry 2012, där cannabidiol jämfördes med det antipsykotiska läkemedlet amisulprid, steg serumnivåerna av anandamid signifikant i CBD-gruppen, och ökningen samvarierade med den kliniska förbättringen. Forskarna föreslog att CBD bromsar nedbrytningen av anandamid snarare än att ersätta den.

Den slutsats som ligger närmast till hands, att det ena därför skulle avhjälpa det andra, har ingen prövat kliniskt. Lewekes studie gällde schizofreni, inte stress. Den var liten. Mekanismen är omdiskuterad: det finns forskare som menar att effekten går via bindningsproteiner snarare än via FAAH-hämning.

Att två fynd pekar mot varandra är inte ett tredje fynd. Det är en hypotes som väntar på att någon ska pröva den.

Varför luckan finns

Det är värt en avslutande reflektion att frågan är så uppenbar och ändå oprövad.

En del av förklaringen är strukturell. Cannabis placerades 1961 i FN- konventionens strängaste kategori och 1970 i Schedule I i USA: en kategori som per definition saknar erkänd medicinsk användning.

Forskning krävde inte bara tillstånd utan råvara från en enda federalt licensierad odling. Det monopolet bröts först 2021. Merparten av de kontrollerade humanstudierna på cannabidiol är publicerade efter 2010.

Fältet är alltså inte färdigundersökt och väntande på sammanfattning.

Det är ungt. Och den här frågan, vad händer med ett stressdränerat endocannabinoidsystem om man tillför något som bromsar anandamidens nedbrytning, är en av de mer näraliggande som ännu inte fått sitt svar.

Denna artikel beskriver publicerad forskning om kroppens eget endocannabinoidsystem. Den utgör inte medicinsk rådgivning och innehåller inga påståenden om hälsoeffekter av cannabidiol eller andra produkter.